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【科研动态】美国《神经科学》刊发我院麻醉与重症医学团队三氧治疗阿尔海默病研究成果

发布时间:2019-08-07 14:24:03
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阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)俗称老年痴呆,是发生在老年期及老年前期的一种原发性、退行性的脑病,主要表现为记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的功能障碍。β-淀粉样蛋白(Aβ)的大量聚集沉积是阿尔兹海默病的主要病理标志之一,阿尔兹海默病的发病机制与APP基因的过表达密切相关,这个基因表达的淀粉样蛋白前体蛋白经过分泌酶的水解,产生了具有神经毒性的β-淀粉样蛋白。目前临床对于阿尔兹海默病的治疗仍缺乏有效的手段和方法。

我院麻醉疼痛与重症医学中心安建雄团队临床工作中发现,三氧治疗可有效逆转早期AD患者病情,并同时伴有胆碱酯酶等生物标记物的逆转。研究团队于是用三氧在APP/PS1小鼠的AD动物模型上的应用三氧治疗,并就可能的作用机制进行了探讨。研究成果近日发表在美国著名期刊《神经科学》,第一作者为在读研究生林斯妤,通讯作者为安建雄,美国匹兹堡大学麻醉学教授John P. Williams 和 Doris k.Cope 为论文的合作作者。

麻醉、疼痛与重症医学中心研究团队用APP/PS1双转基因小鼠作为动物模型,在不同时间点通过Morris 水迷宫试验和旷场试验来评估了AD小鼠的空间学习能力、长期记忆以及焦虑情况。通过腹腔注射给予AD小鼠两个不同剂量的三氧浓度(30μg/ml和50μg/ml),三氧腹腔注射的时长为25天(一天一次),并评估了三氧腹腔注射对AD小鼠认知方面的改善和治疗作用,同时通过ELISA、WB以及免疫组化等手段测定和评估了血浆以及脑组织中APP、Aβ等标志物的水平。

结果发现,通过三氧腹腔注射21天后,AD小鼠的空间学习能力得到了明显的改善,主要表现为空间学习能力提高。在三氧腹腔注射结束之后,研究人员发现AD小鼠的远期记忆能力也得到了显著的改善。与临床的前瞻性探索一致的是,接受三氧腹腔注射的健康小鼠也表现出空间学习能力的提高,以及长期记忆功能的改善。

在观察到三氧腹腔注射对AD小鼠的改善作用之后,研究人员进一步对三氧腹腔注射的作用机制进行了探究,通过免疫组化对小鼠脑组织的前额叶和海马组织进行了染色,发现三氧腹腔注射后海马CA1区老年斑的沉积减少,同时研究人员对血浆中的β-淀粉样蛋白的水平进行了测定,结果发现三氧腹腔注射后,AD小鼠血浆中Aβ 1-42(Aβ最常见的形式之一)的水平显著降低,这表明三氧腹腔注射可能是通过减少β-淀粉样蛋白的沉积来实现对AD的治疗效果。由于β-淀粉样蛋白主要是通过APP蛋白在水解酶的作用下修饰形成的,所以研究者们进一步检测了脑组织中APP蛋白的表达水平,发现AD小鼠脑组织中APP蛋白的表达水平在接受三氧腹腔注射后明显降低。

星状胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞,以往学界普遍认为星状胶质细胞在脑组织中不参与信号传导,只起到神经元的支持作用。然而,近年来的研究发现星状胶质细胞能够通过对神经元的调节作用参与到学习和记忆等生理活动中,并能够通过多种机制影响AD的发生和发展。所以研究者们对AD小鼠脑组织中星状胶质细胞的活化情况进行了测定,通过WB检测GFAP蛋白(活化标志物)的水平发现,三氧腹腔注射不影响AD小鼠脑组织中的星状胶质细胞的活化。

三氧治疗是近几年新兴的一种治疗手段,在以往的研究中,三氧治疗在多种疾病的治疗过程中得到应用,其作用的主要原理包括:改善缺血缺氧、抗炎、抗氧化等。然而,鲜有三氧用于治疗神经退行性疾病的相关研究。我院麻醉与重症医学团队不仅在AD小鼠的模型上发现了三氧治疗对于AD的改善作用,并且对可能的治疗机制做出了初步的探索,从而为AD的治疗提供了新的思路。( 欧阳杰 林斯妤  报道)

文章来源: Lin SY, Ma J, An JX, Qian XY, Wang Y, Cope DK, Williams JP. Inhibits APP/Aβ Production and Improves Cognition in an APP/PS1 Transgenic Mouse Model.Neuroscience. 2019 Jul 23. pii: S0306-4522(19)30511-1. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.07.027. [Epub ahead of print]

 

 


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